Edificato tra il 1484 e il 1491, rappresenta in pieno il modello architettonico del periodo Bentivolesco. Fu commissionato da Bartolomeo Ghisilardi e realizzato da Zilio Montanari. A quel tempo la famiglia Fava era proprietaria, oltre che di una parte del palazzo, anche della chiesa della Madonna di Galliera, attribuita ad Antonio Morandi.
Nel cortile del palazzo si innalza la Torre dei Conoscenti, di epoca molto anteriore al palazzo, ed ha le caratteristiche tipiche di una casa-torre (cioè ha funzione sia abitativa che difensiva). Una sua particolarità è quella di essere sfuggita al censimento delle torri cittadine compiuto da Giovanni Gozzadini. Era di proprietà della famiglia Conoscenti dal XIV secolo circa, e nel XVI secolo diventò di Stefano Ghisilardi. Subì molti danni nel 1505, a causa di un violento terremoto che colpì la città.
Durante il ventennio fascista, il palazzo ospitò la Casa del Fascio di Bologna, una delle prime in Italia e fortemente voluta dal gerarca Leandro Arpinati che ne finanziò la realizzazione attraverso sottoscrizioni richieste ai titolari delle principali imprese industriali e commerciali bolognesi. Inaugurata il 28 ottobre 1923, alla presenza del Duce, nel primo anniversario della Marcia su Roma, durante tutto il ventennio fu il luogo deputato alle principali attività politiche dell'organizzazione cittadina e provinciale del Partito Nazionale Fascista, ma anche un struttura ricreativa, aperta a tutti fino a tarda sera.

Al suo interno si svolgevano attività politiche e culturali, tra cui i corsi di cultura politica dell'università fascista, così come trovavano spazio servizi e attrezzature per lo svago e il divertimento, quali un caffè con tre sale da biliardo, un ristorante e un albergo diurno dotato di tutti i confort, oltre ai posti per servizio telefonico, telegrafico e una fornitissima biblioteca.