Sede dal 1339 del primo Doge genovese Simon Boccanegra, il palazzo nasce nel 1291 dall'accorpamento del Palazzo dell'Abate coi contigui Palazzo Fieschi e torre Grimaldina.
L'acquisizione di immobili limitrofi e la creazione di una piazza, chiusa a metà `400 da una "cortina" per la guardia di palazzo, amplia il complesso che troverà unitarietà nel progetto di Vannone (1590): un edificio imponente incentrato su un grande atrio che unisce due cortili porticati e attraverso uno scalone solenne conduce alla Cappella, all'appartamento del Doge ed ai saloni del Maggior e Minor Consiglio. Questi, distrutti da un incendio nel 1777, sono ricostruiti in maniera innovativa da Simone Cantoni.
La cortina é demolita coll'apertura di via S. Lorenzo nel 1850 su progetto di Gardella mentre la torre e i sotterranei continuano ad essere adibiti a carcere.
Nel 1929-35 Grosso ripristina la facciata di Cantoni, riporta alla fase medievale la parte pi? antica dell'edificio e libera i cortili dalle costruzioni ottocentesche ponendo in diretta comunicazione il cortile minore con piazza De Ferrari su cui attesta un prospetto ad architettura dipinta.
Il restauro del 1992 ricompone gli spazi eterogenei del palazzo, divenuto "sede della cultura", mantenendo la commistione di elementi medievali, cinquecenteschi, neoclassici e neomedievali; nei sotterranei sono rese fruibili le Cisterne e la sala del Munizioniere, scoperte durante gli scavi archeologici, mentre la nuova scala elicoidale in acciaio pone in diretta relazione gli accessi colle terrazze e la Grimaldina.