L'edificio conservato accanto al chiostro di sant'Andrea sorse sui resti che M. Staglieno prima e P. E. Taviani poi, individuarono come casa del navigatore genovese.
L'originaria residenza dei Colombo pare fosse localizzata in Portoria, dove il padre Domenico aveva ottenuto dal convento di S. Stefano l'incarico di custodire la Porta dell'Olivella, antico accesso verso san Vincenzo.
Dal 1455 gli stessi monaci affittarono al Colombo la casa in vico Dritto 37, composta all'epoca di due piani: una bottega a pianoterra in cui Domenico, perduto il lavoro di guardiano alla Porta, conduceva le professioni di tessitore e commerciante di vini, e l'uso di cucina a piano superiore (la copia dell'originario contratto di locazione è esposta all'interno del monumento).
Durante la giovinezza di Cristoforo e per circa un secolo questa parte di città subì una eccezionale crescita demografica che si tradusse in un'ulteriore stratificazione del tessuto urbano; l'edificio originario, però, fu sopraelevato di tre piani solo nel XVIII sec. perché colpito nel bombardamento francese del 1684, come conferma l'analisi delle travi dei solai eseguita da T. Mannoni.
Nel 1887 il Comune acquist? lo stabile inserendolo nel programma dei restauri di Porta Soprana; ciò ne permise la sopravvivenza alle trasformazioni del centro avvenute tra la fine dell'800 e gli Anni Trenta del secolo scorso.
Gli scavi archeologici effettuati nell'ultimo restauro conservativo del 2001 hanno evidenziato l'esistenza di fondamenta anteriori al periodo medioevale.