La Cattedrale di Altamura fu costruita da Federico II, contemporaneamente alla fondazione della città, nel 1232 e, parzialmente distrutta da un terremoto, venne ricostruita, circa un secolo dopo, nel 1316. E' un complesso architettonico in uno stile discusso e variamente classificato, non certamente puro, ma costituito da un insieme di elementi architettonici così ben coordinati fra loro da offrire, nell'insieme, una bellezza armonica ed unitaria ed un effetto di perfezione, leggerezza ed agilità. L'originario stile romanico - pugliese, da alcuni classificato più propriamente "federiciano" per l'impronta personale e geniale di Federico II e anche per il fatto che la cattedrale di Altamura è l'unica costruita per suo volere, si osserva meglio sulla fiancata destra scandita da sette arcate e ornata di un bel portale eretto dal re Roberto d'Angiò.
Nel 1534 la bellissima porta principale fu situata nella facciata opposta e il campanile venne così a trovarsi sul davanti del tempio.Intorno al 1560 fu eretto una torre campanaria simmetrica e nel 1587 vennero entrambi sopraelevati. Nel 1729 furono aggiunte le cuspidi. In anni successivi il pavimento fu rifatto in marmo e con marmo e dorature furono rivestite le colonne e le altre parti. Nel 1858 al posto del Sedile si costruì la Torre dell'orologio in stile neo-gotico.
La bellezza originaria è però rimasta inalterata: sono da ammirare l'elegante facciata principale ad arco acuto dominata dai due imponenti campanili, il superbo portale del XIV-XV secolo definito "il più ricco di Puglia" e tra i più importanti della regione, lo stupendo rosone trecentesco a 15 raggi con archetti terminali entro triplice ghiera riccamente scolpita.
L'interno, sotto la veste ottocentesca, presenta la struttura originaria con le colonne snelle delle navate, i preziosi capitelli, le colonnine degli antichi matronei e le ricche sculture che coronano tutte le porte e le finestre.
Si conservano anche numerose e preziose opere d'arte che ricordano il tributo di fede offerto da sovrani, signori ed umile gente: un pregevole coro intarsiato del 1543, opera di maestri napoletani, formatoda 64 stalli in noce diversi uno dall'altro; il quadro di "S.Paolo" di Domenico Morelli (terza cappella); l'Assunta, protettrice di Altamura, eseguita su di una grande tavola in noce, posta dietro l'altare maggiore, opera di Leonardo Castellani nel 1546.
Deturpata è stata più volte restaurata. L'altare maggiore, in marmo, è del 1793 mentre nella sagrestia vi è un grande armadio a muro in noce con intarsi del 1547. Fin dall'inizio nel 1232 la Fabbrica del duomo è centro di propulsione della vita sociale e della ricca architettura religiosa di Altamura. All'evoluzione strutturale del Duomo fino agli anni dell'Unità d'Italia corrispondono numerose iniziative edilizie che trasformano notevolmente il panorama edificato di Altamura. Chi visita il Duomo oggi vede ben poco dell'impianto originale federiciano. Sono originali le trifore dei matronei con le sublimi colonnine di gusto arabesco, sia all'interno che sulla fiancata della trecentesca Porta Angioina. Originale è anche la porta la bifora sul lato sinistro della facciata, probabile trapianto dalla facciata originale sul lato occidentale della chiesa. Se non proprio risalente alla fondazione, di poco posteriore è il prezioso ambone, pulpito in pietra smontato nel Cinquecento e sostituito da quello in noce come i 64 stalli del coro.
L'imperatore Federico tenne per se e per i propri successori il diritto di scegliere il prelato della chiesa palatina, proprio come se si trattasse della cappella del palazzo regio.
Lo status giuridico della chiesa altamurana è stato difeso per quasi sette secoli dai regnanti e dagli altamurani, sicchè bisogna attendere i Patti lateranensi del 1929 per arrivare alla nomina del vescovo di Altamura da parte del Papa.
Del privilegio regio sono testimonianza le iscrizioni e gli stemmi sia all'esterno del Duomo che all'interno, sul sontuoso contro soffitto in legno dorato.
Il portale tardo trecentesco (o dei primi del Quattrocento) è testimone straordinario di scultura ecumenica, perché quasi certamente vi lavorano maestri itineranti - affiancati da maestranze locali - attivi nei monumenti disposti sui grandi percorsi trasversali che da Santiago de Compostela giungevano a Gerusalemme toccando il braccio tarantino della via Appia antica.
Capolavori di arte pugliese sono invece i poderosi leoni stilofori (1533). L'interno del duomo, ricco di opere cinquecentesche nelle cappelle della navata a sinistra dell'ingresso e in tutto il vano del presbiterio, fu coperto di marmi e stucchi nei restauri del 1854 - 61. Al XIX sec. risalgono anche molte tele pregevoli di scuola napoletana.