Il palazzo nacque grazie ad un lavoro di trasformazione architettonica dei vecchi conventi della Croce e della Trinità di Palazzo, nelle vicinanze del Palazzo Reale, destinato dal re Ferdinando IV all'alloggiamento dei cadetti reali.L'inizio dei lavori si ebbe nel 1775 e l'edificio fu originariamente destinato ai cadetti dell’Esercito Napoletano, divenne quindi residenza del ministro John Acton e successivamente, sino al 1825, sede dei ministri di Stato di sua maestà borbonica. Da quella data fu abitato dal principe di Salerno. Con la conquista garibaldina del 1860 divenne sede del Comando generale militare delle province napoletane. Da allora è stato un susseguirsi di comandi militari.Il palazzo dal 2015 è la sede del Comando Forze Operative Sud dell'Esercito Italiano.