Il Complesso monastico dei Domenicani viene edificato tra il 1561 e il 1583 su iniziativa dei Protonobilissimo, Principi di Muro Leccese. L’edificio si trova all’interno della cinta muraria di età messapica e sorge sulle rovine di un cenobio basiliano dedicato a S. Zaccaria e distrutto dai Turchi nel 1481. La Chiesa, intitolata al Santo Spirito, viene costruita pochi anni dopo.
Il Convento diventa ben presto un punto di riferimento religioso e culturale per tutta la penisola salentina. Nel 1706 un ampliamento porta alla creazione di uno Studentato dedicato agli studi teologici e filosofici.
La soppressione degli ordini religiosi da parte di Napoleone nel 1809 causa l’abbandono dell’intero complesso e la partenza dei Domenicani da Muro Leccese.
Per più di 100 anni la Chiesa e il Convento mantengono il loro impianto originario, sia pure in un cattivo stato di conservazione. A partire dalla metà del ‘900 ha inizio un’opera sistematica di depredamento e di demolizione delle strutture, da cui si salvano soltanto la Chiesa e una piccola parte del Convento (chiostro, refettorio).
Negli anni ’90 del secolo scorso il , in accordo con la Soprintendenza ai beni architettonici della Puglia, avvia un lungo e articolato intervento di restauro e di ripristino architettonico dell’antico Complesso.
Dal 2007 il piano superiore del Convento è la sede del Laboratorio della cattedra di Urbanistica del mondo classico dell’Università del Salento, ospita i materiali provenienti daglii e le attività ad essi collegate (lavaggio, siglatura, catalogazione, primi interventi di restauro, documentazione fotografica), ed il primo nucleo di una biblioteca dedicata all’archeologia salentina. Nei mesi estivi la struttura è anche adibita a foresteria per gli studenti italiani e stranieri che scavano a Muro Leccese.